Im März 1934 war mit dem Bau der Strecke Hannover-Berlin in Betonplattenbauweise begonnen worden. Nur knapp drei Jahre später, am 10. Januar 1937, wurde das letzte Teilstück zwischen Helmstedt und Burg (58,4 km) für den Verkehr freigegeben. Die Zufahrt von Berlin erfolgte zunächst über die damalige Reichsstraße 1 (heute: B 1) über Potsdam bis zur Auffahrt bei Werder. Erst ab 1940 stand die durchgehende Strecke über die Autobahndreiecke Werder, Potsdam, Drewitz (A 10) inklusive des sog. AVUS-Zubringers (A 115) in den Süden Berlins zur Verfügung.
Die Anlage des Berliner Rings geht zurück auf Albert Speers "Generalentwicklungsplan", der ein gigantisches System von Ringautobahnen mit strahlenförmig davon ausgehenden Fernstraßen um Berlin vorsah. Bis Kriegsende konnte allerdings nur ein Teil (128 km) des Außenrings verwirklicht werden. Die Schließung des Berliner Rings mit einer Gesamtlänge von 195,8 km erfolgte erst 1979 mit der Fertigstellung des Teilstücks Potsdam/Nord-Nauen-Falkensee-Abzweig Rostock (=AD Havelland).
Als es noch zwei deutsche Staaten gab und Berlin eine geteilte Stadt war, kam der A 2/A 10 eine überaus wichtige Funktion einer Transitverbindung zwischen dem Bundesgebiet und West-Berlin zu. Das Autobahnteilstück Marienborn/Helmstedt - Dreilinden war die kürzeste Straßenverbindung zwischen West-Berlin und dem damaligen Gebiet der Bundesrepublik. Da die DDR-Behörden ab September 1951 bis zum Inkrafttreten des Transitabkommens 1971 nach Entfernung gestaffelte Straßenbenutzungsgebühren erhoben, die jeder Kraftfahrer individuell zu entrichten hatte, lag es nahe, diesen kürzesten Weg zu wählen. Die A 2/A 10 war somit die Transitstrecke mit der höchsten Verkehrsdichte: Im Jahre 1968 beispielsweise bewegten sich 66 % des Straßenfernverkehrs im Transit auf dieser Strecke. (Zum Vergleich: auf der A 9 Berlin-Hirschberg/Rudolphstein waren es nur 20 %).
In den Jahrzehnten nach Kriegsende mußten die Autofahrer hier im Laufe der Jahrzehnte eine Reihe von Behinderungen und Unterbrechungen in Kauf nehmen:

• 1945 wird die Elbebrücke bei Hohenwarthe gesprengt, zeitweise Fährverkehr;
• am 15. Juni 1948 wird die provisorische Brücke wegen "dringender Reparaturarbeiten" gesperrt, vier Tage später wird der Verkehr auf der gesamten Autobahn eingestellt ("Berlin-Blockade" bis Mai 1949);
• 1965/66 Reparatur- und Sanierungsarbeiten auf der Strecke und an Brückenbauwerken, darunter Stahlkonstruktion über die Elbe (Südseite);
• ab 1972 Regelung des Transitverkehrs auf der rechtlichen Grundlage des Viermächte-Abkommens; weitere Zunahme der Verkehrsbelastung;
• 1977-1980 Grunderneuerung: eine 28-30 cm dicke Asphaltdecke wird über die alten Betonplatten gelegt;
• nach der Wende sprunghafter Anstieg des Verkehrsaufkommens mit Lkw-Anteil von bis zu 30 %; 1991-1993 Reparatur- und Sanierungsarbeiten auf der Strecke, um die Befahrbarkeit bis zum endgültigen sechsstreifigen Ausbau zu sichern;
• Juli 1993 Baubeginn an der Brücke Nahmitz im Rahmen der Verkehrsprojekte Deutsche Einheit durch DEGES.